El día 14 de mayo de 1570, el Papa Pio V manda a construir la primera iglesia catedral, situada en la ciudad de Santiago del Estero, la cual sería la primera del actual territorio que comprende la República Argentina.
Pasaron diez años, los cuales fueron los más duros, sufriendo pestes, hambre, entre luchas con los pueblos originarios; hasta que en 1581 la ciudad contaba con una Iglesia Catedral frente a la plaza pública.
La construcción era de una nave, con corredores de uno a otro lado, el techo de tierra apisonada de más de una tercia de espesor para aguantar los vientos.
Se la acredita como la primera y más antigua del país, ya que en la provincia se registra el primer asentamiento de la diócesis
La llegada del Fray Francisco de Vitoria en el año 1581 da origen a la primera catedral no solo de Santiago del Estero, sino también de Argentina. Fue erigida como catedral a través de un documento episcopal del Papa Pio V, bajo la advocación de San Pedro y San Pablo.
A lo largo de su historia la reconstruyeron al menos cinco veces.
En el año 1595, bajo el segundo gobierno eclesiástico de Tucumán, al mando del Fray Hernando de Trejo y Sanabria; quien encontró el templo en un estado deteriorado.
Junto al deán Francisco Salcedo, el obispo dio la tarea de fabricar una nueva Catedral santiagueña, la cual se terminó de construir en 1612.
El edificio comprendía de tres naves, con muchos lazos, molduras y zaquizamíes; cubierta de madera de cedro y nogal, con una capacidad para albergar a todos los santiagueños en ese entonces.
Poco duró la magnífica obra. El 5 de julio del año 1615, un voraz incendio consumió todo el maderamen, las paredes quedaron maltrechas, el santísimo y sus ornamentos destruidos.
A partir del concurso de la población en la recolección de maderas de los montes próximos, se pudo terminar la tercera edificación de la catedral de Santiago del Estero, el 30 de enero de 1617.
Las fuertes inundaciones del Rio Dulce en los años 1627 y 1628 dañaron seriamente el edificio, debiendo ser apuntalados los muros y el techo de la catedral por amenaza de derrumbe.
La cuarta construcción de la Iglesia Catedral de Santiago del Estero fue encomendada al maestro Melchor Suarez de la Concha. Su inauguración fue en el año 1686. El templo se caracterizaba por ser ancho, fuerte y grande. Su diseño estaba influenciado por el barroco-rococó, con dos columnas salomónicas flanqueando el porche, dos campanarios a sus lados, afilados y cuadrilongos; cubierto de tejas que cobija la cartela y varios pilares menores de madera.
El 15 de octubre del año 1696, se expide una Cedula Real, donde se determina que la sede episcopal se traslade a Córdoba.
Un fuerte temblor en el año 1817, sacudió toda la ciudad. Resquebrajo las paredes y techos del edificio, destruyendo la parte septentrional. Dos años después, termino de caerse el techo, que tenía el nombre de Iglesia Matriz.
A partir del gobierno de Manuel Taboada, en el año 1868, se encaró la construcción del nuevo templo bajo la supervisión de Agustín y Nicolás Cánepa, la que sería una de las más importantes obras de su época.
La obra de la Iglesia Matriz se concretó en el año 1876 y fue inaugurada el 13 de enero de 1877.
Su estilo se basa en el movimiento Corintio, cuenta con tres naves con sus capillas laterales, dos torres y un crucero de cúpula, con altar central y cuatro laterales, tenía sobre la entrada el coro a todo lo ancho, apoyado sobre dos columnas y bóvedas cubriendo sus naves.
El 27 de marzo de 1907, el Papa San Pio X erige nuevamente la diócesis santiagueña.
Llega en posesión de su sede, el primer obispo de la restauración Dr. Juan Martin Yañiz y Paz el 17 de marzo de 1910.
Mediante un decreto del día 27 de julio de 1953 (IV centenario de la fundación de la ciudad), la Catedral de Santiago del Estero es declarada Monumento Histórico Nacional.
